ONKOLOGI - Immunforsvarets potentiale
PD-1-modulering genopliver udmattede T-celler
Når T-celler udmattes gennem PD-1-signalvejen, kan det betyde, at canceren kan undvige immunforsvaret.
Overblik over artiklen:
PD-1 immuncheckpointreceptoren er en naturlig bremse i immunsystemet og udtrykkes på aktiverede T-celler. T-cellerne udmattes/bremses, når de har været aktive i noget tid. Denne mekanisme kan tumor udnytte til at undvige immunforsvaret.1,7,8,9
Programmeret celledød 1 (PD-1) er en immuncheckpointreceptor på cytotoksiske T-celler. PD-1-receptoren har to ligander; programmeret celledød ligand 1 (PD-L1) og programmeret celledød ligand 2 (PD-L2).1,2 Opregulering af PD-1-receptoren spiller en afgørende rolle i T-celleudmattelse og er ligeledes en vigtig faktor i at forhindre autoimmunitet under det normale immunrespons.3,4,5
Klik eller træk ovenstående glidebjælke og se, hvordan udtryk af PD-1 kan svække T-cellers funktion.
T-celleudmattelse opstår, når gentagen eksponering for tumorantigen får aktiviteten af PD-1 til at stige støt.6 I takt med at ukontrolleret PD-1-signalering mangedobles, begynder T-cellerne at miste deres responsevne.7 Med tiden bliver de udmattede T-celler stadigt mere ukampdygtige, fordi de mister deres vigtigste funktioner: evnen til at proliferere, bekæmpe tumorceller og sidst men ikke mindst at overleve.7,8,9
Tumorinfiltrerende T-celler i solide tumorer og hæmatologiske maligniteter viser tegn på svækkelse i form af:
- Opregulering af PD-1 og andre hæmmere af immunfunktionen10
- Nedsat produktion af cytokiner, som er de cellesignalerende molekyler, der medvirker til at dirigere immunresponset10
- Forringet evne til at dræbe tumorceller10
PD-1-modulering genopliver udmattede T-celler
Prækliniske studier har vist, at blokering af PD-1 giver nyt liv til svækkede T-celler og genopretter deres cytotoksiske immunfunktion.3 Blokering af PD-1-signalvejen er et væsentligt igangværende forskningsområde, der skal afdække, hvordan denne blokering kan modvirke T-celleudmattelse.
PD-L2-binding til PD-1 medvirker til immunhæmning ved cancer
PD-L1 og PD-L2, som er PD-1’s ligander, udtrykkes på tumorcellers overflade.11 Disse ligander har overlappende funktioner i deres evne til at hæmme T-celleaktivitet.1,2
Eksisterende data tyder på tilstedeværelse af PD-L2 i flere forskellige solide tumorer og hæmatologiske maligniteter, herunder renalcellekarcinom (RCC), melanom, ikke-småcellet lungecancer (NSCLC), øsofageal cancer, pancreascancer, hepatocellulært carcinom og lymfom. Dette indikerer, at PD-L2 spiller en rolle i tumors immunundvigelse.11,12,13,14,15
PD-1 har højere affinitet for PD-L2 end PD-L1
PD-L1’s rolle i tumors undvigelse fra immunsystemet er et område, der fortsat forskes aktivt i. Undersøgelser af PD-1’s interaktion med dets ligander er begyndt at tydeliggøre PD-L2’s rolle.1,2 Når begge ligander er til stede, er PD-L2 og PD-L1 tæt på hinanden, og de to ligander konkurrerer om at binde til PD-1. I denne situation har PD-1 primær affinitet til PD-L2 og danner sandsynligvis et mere stabilt kompleks med PD-1.11,16,17
Dobbelt ligandhæmning betyder mere komplet PD-1-blokering og genopretter T-celleaktivitet mere effektivt
Prækliniske studier antyder, at komplet hæmning af PD-1-signalering via både PD-L1 og PD-L2 er mere effektivt til at modvirke T-celleudmattelse end hæmning via PD-L1 alene.18
Der forskes fortsat i at forstå disse signalveje.
Er du patient eller pårørende?
Indsigt er første skridt på vejen mod bekæmpelse af sygdom og alvorlige lidelser. Leder du som patient eller pårørende efter information der kan hjælpe dig igennem et sygdomsforløb, finder du det her.
Relateret
ONKOLOGI
CTLA-4 forhindrer langvarigt immunrespons >
CTLA-4 immuncheckpointreceptoren er en naturlig bremse i immunsystemet og udtrykkes på overfladen af T-cellerne i lymfeknuderne.
ONKOLOGI
Andre signalveje for effektor-T-celler >
Der pågår klinisk forskning i andre signalveje for T-celler i effektorfasen. Læs mere om 3 af dem her – LAG-3, CD137 og TIGIT.
ONKOLOGI
SLAMF7 aktiverer innat og adaptiv immunitet >
SLAMF7-signalvejen udtrykkes på overfladen af NK-celler og aktiverer disse. Læs her, hvordan kontinuerlig aktivering af NK-cellerne kan være med til at udvikle vedvarende immunitet.
Inspiration
Referencer:
1. Freeman GJ, Long AJ, Iwai Y, et al. Engagement of the PD-1 Immunoinhibitory Receptor by a Novel B7 Family Member Leads to Negative Regulation of Lymphocyte Activation. J Exp Med. 2000;192(7):1027-1034.
2. Latchman Y, Wood CR, Chernova T, et al. PD-L2 is a second ligand for PD-1 and inhibits T cell activation. Nat Immunol. 2001;2(3):261-268.
3. Barber DL, Wherry EJ, Masopust D, et al. Restoring function in exhausted CD8 T cells during chronic viral infection. Nature. 2006;439(7077):682-687.
4. Vibhakar R, Juan G, Traganos F, Darzynkiewicz Z, Finger LR. Activation-Induced Expression of Human Programmed Death-1 Gene in T-Lymphocytes. Exp Cell Res. 1997;232(1):25-28.
5. Nishimura H, Okazaki T, Tanaka Y, et al. Autoimmune Dilated Cardiomyopathy in PD-1 Receptor Deficient Mice. Science. 2001;291(5502):319-322.
6. Blattman JN, Wherry EJ, Ha SJ, van der Most RG, Ahmed R. Impact of Epitope Escape on PD-1 Expression and CD8 T-Cell Exhaustion during Chronic Infection. J Virol. 2009;83(9):4386-4394.
7. Fuller MJ, Zajac AJ. Ablation of CD8 and CD4 T Cell Responses by High Viral Loads. J Immunol. 2003;170(1):477-489.
8. Moskophidis D, Lechner F, Pircher H, Zinkernagel RM. Virus persistence is acutely infected immunocompetent mice by exhaustion of antiviral cytotoxic effector T cells. Nature. 1993;362(6422):758-761.
9. Wherry EJ, Blattman JN, Murali-Krishna K, van der Most R, Ahmed R. Viral Persistence Alters CD8 T-Cell Immunodominance and Tissue Distribution and Results in Distinct Stages of Functional Impairment. J Virol. 2003;77(8):4911-4927.
10. Ahmadzadeh M, Johnson LA, Heemskerk B, et al. Tumor antigen–specific CD8 T cells infiltrating the tumor express high levels of PD-1 and are functionally impaired. Blood. 2009;114(8):1537-1544.
11. Taube JM, Klein A, Brahmer JR, et al. Association of PD-1, PD-1 Ligands, and Other Features of the Tumor Immune Microenvironment with Response to Anti–PD-1 Therapy. Clin Cancer Res. 2014;20(19):5064-5074.
12. Green MR, Monti S, Rodig SJ, et al. Integrative analysis reveals selective 9p24.1 amplification, increased PD-1 ligand expression, and further induction via JAK2 in nodular sclerosing Hodgkin lymphoma and primary mediastinal large B-cell lymphoma. Blood. 2010;116(17):3268-3377.
13. Hamanishi J, Mandal M, Iwasaki M, et al. Programmed cell death 1 ligand 1 and tumor infiltrating CD8 T lymphocytes are prognostic factors of human ovarian cancer. Proc Natl Acad Sci USA. 2007;104(9):3360-3365.
14. Nomi T, Sho M, Akahori T, et al. Clinical Significance and Therapeutic Potential of the Programmed Death-1Ligand/Programmed Death-1Pathway in Human Pancreatic Cancer. Clin Cancer Res. 2007;13(7):2151-2157.
15. Ohigashi Y, Sho M, Yamada Y, et al. Clinical Significance of Programmed Death-1 Ligand-1 and Programmed Death-1 Ligand-2 Expression in Human Esophageal Cancer. Clin Cancer Res. 2005;11:2947-2953.
16. Ghiotto M, Gauithier L, Serriari N, et al. PD-L1 and PD-L2 differ in their molecular mechanisms of interaction with PD-1. Int Immunol. 2010;22(8):651-660.
17. Youngnak P, Kozono Y, Kozono H, et al. Differential binding properties of B7-H1 and B7-DC to programmed death-1. Biochem Biophys Res Commun. 2003;307(3):672-677.
18. Hobo W, Maas F, Adisty N, et al. siRNA silencing of PD-L1 and PD-L2 on dendritic cells augments expansion and function of minor histocompatibility antigen–specific CD8+ T cells. Blood. 2010;116(22):4501-4511.