Myelomatose

Fysiologi

Myelomatose er en malign plasmacellesygdom udgående fra knoglemarven. Knoglemarven findes i hulrummet i alle større knogler (figur 1). Inde i knoglemarven dannes alle blodets celler, som derefter frigives til blodbanen, herunder de røde blodlegemer, de hvide blodlegemer og blodpladerne. Myelomatose udgår fra plasmacellen, som er en særlige type af de hvide blodlegemer. Funktionen af de hvide blodlegemer er at bekæmpe infektioner i kroppen. Plasmaceller udvikles fra aktiverede B-celler, som danner og udskiller antistoffer rettet mod sygdomsfremkaldene bakterier, virus, parasitter eller svampe (patogener). Antistofferne er designet til at genkende helt specifikke patogener.

I lymfeknuderne bliver B-celler, der er målrettet den aktuelle nye infektion, udvalgt, aktiveret og opformeret (figur 2). Det sker med hjælp fra såkaldte T-hjælperceller (en anden type af hvide blodlegemer). T-cellerne genkender det samme specifikke patogen og signalmolekyler (cytokiner), som T-hjælpercellerne producerer efter interaktion med B-cellerne. Derefter kan udvalgte B-celler differentiere sig til enten plasmaceller eller B-hukommelsesceller. Plasmacellerne producerer derefter store mængder antistof, som fordeles rundt i kroppen med blodet og binder sig til patogenet. Immunforsvarets øvrige komponenter og celler kan nu lettere identificere patogenet og bekæmpe den. Når infektionen er overstået, vil en del af plasmaceller overleve i knoglemarven. Udvikling af de langlivede plasmaceller sammen med B-hukommelsesceller betyder, at næste gang kroppen møder patogenet, vil den kunne bekæmpe det hurtigt og effektivt, inden der når at komme symptomer. Det er denne mekanisme, man blandt andet udnytter, når man vaccinerer mod mæslinger.

Figur 1. Længdesnit af knogle.

Figur 2. Antigenaktivering af B-celler i lymfeknuderne, hvorved der dannes
B-hukommelsesceller, plasmaceller og antistoffer.

Antistof kaldes også til tider immunglobulin. Immunglobulin er opbygget af to ”tunge” kæder og to ”lette” kæder af protein. Immunglobulinet har to antigenbindende områder, som er de områder, der genkender og binder sig til den sygdomsfremkaldende organisme. Ligeledes har immunglobulinet en ”konstant Fc” region, som er den del, som kroppens øvrige immunforsvar genkender, når den skal finde og ødelægge den indtrængende organisme. I kroppen findes der fem typer af immunglobulin: IgG, IgA, IgE, IgD og IgM. Hvilken type af immunglobulin, der er tale om afgøres af hvilken tung kæde, proteinet er opbygget af. IgM er det immunglobulin kroppen producerer i den akutte infektiøse fase. De celler, der producerer dette antistof, er derfor ofte lokaliseret i lymfeknuderne, hvor den sygdomsfremkaldende organisme først bliver opdaget. Hvis denne celle bliver malign, får man derfor normalt ikke myelomatose/knoglemarvskræft, men derimod en type lymfekræft kaldet lymfoplasmacytoid lymfom eller Mb. Waldenström. Hvis den plasmacelle, der producerer et af de 4 andre typer immunglobulin, bliver malign, får man derimod myelomatose. Ud over de tunge kæder består immunglobulinet også af to lette kæder. Disse lette kæder kan enten være af typen kappa eller typen lambda. Normalt producerer kroppen en lille del af disse kæder helt naturligt. I så fald er der som regel tale om en ligelig fordeling mellem typerne kappa og lambda. De lette kæder findes kun i ganske lave koncentrationer i blodet, da de let bliver filtreret ud med urinen, hvilket også er grunden til de kaldes lette kæder (figur 3).

Figur 3. Strukturen af et immunglobulin (type IgG).

Epidemiologi og patogenese

Myelomatose udgør cirka 1% af samtlige kræftformer,¹ og det er den næst hyppigste af de hæmatologiske cancere. I Danmark er der omkring 350 nye tilfælde om året.² Det rammer næsten lige hyppigt mænd og kvinder med en let overrepræsentation af mænd. Sygdommen optræder med stigende hyppighed, jo ældre befolkningen er. Den optræder sjældent hos personer under 40 års alderen. Den mediane alder hos en nydiagnosticeret patient er omkring 70 år.² Sygdommen er desværre fortsat uhelbredelig, men den forventede restlevetid hos en patient, der lige har fået konstateret sygdommen, forbedres år for år takket være indførelsen af nye og mere effektive behandlinger. Gennemsnitslevetiden ligger for tiden på omkring 5 år for hele patientpopulationen.¹ Alder på diagnosetidspunktet er afgørende for den forventede restlevetid, og den yngre halvdel af patienterne lever cirka 2 år længere end den ældre halvdel. Hvorfor sygdommen opstår hos nogle personer og ikke andre, ved man stadig ikke. Der er fundet talrige genetiske mutationer, som forekommer med øget hyppighed hos myelomatosepatienter. Ingen af disse mutationer er dog i sig selv nok til sikkert at fremkalde sygdommen. Ligeledes kan de findes hos personer der ikke har myelomatose. Vi ved dog, at bestemte genetiske forandringer medfører, at sygdommen har et mere aggressivt forløb. Disse genmutationer er nogle, der som regel opstår gennem livet, og ikke nogle man normalt er født med. Myelomatose opstår, når der sker en malign transformation af den naturligt forekommende plasmacelle i knoglemarven. Den maligne transformation består i, at cellen undslipper kroppens naturlige reguleringsmekanisme for cellevækst og celledød, blandt andet ved at de opståede genetiske mutationer medfører øget aktivering af onkogener (øget ureguleret cellevækst) og nedsat produktion af tumor suppressor gener (nedsat celledød). Dette medfører at de maligne plasmaceller = myelomceller i tiltagende mængde ophobes i knoglemarven.

M-komponent og serum frie lette kæder

Den normale plasmacelle producerer antistof rettet mod diverse sygdomsfremkaldende organismer. Da kroppen har mødt og er beredt på at møde et meget stort antal forskellige mikroorganismer, indeholder kroppen også et meget stort antal immunglobuliner, som er en lille smule forskellige i deres antigenbindende område. Det normale antistof i kroppen kan visualiseres ved en såkaldt serumprotein gel-elektroforese (figur 4). Denne undersøgelse består i, at serummet fra en blodprøve trækkes ned gennem en gel ved hjælp af en elektrisk gradient. Serummets proteiner vil så aflejres forskelligt i gelen alt afhængigt af proteinets størrelse og elektriske ladning. Albumin er det protein, der er mest af i serum, og det vil lave den største top hos raske personer. Antistofferne, som ligger i den såkaldte gammaᵧ fraktion, udgør en mindre veldefineret top, da de enkelte antistoffer er en lille smule forskellige. Hvis man har myelomatose, bliver der derimod lavet unødvendigt meget antistof udgående fra en klonal ekspanderet celle. Alt det syge antistof vil derfor være helt ens, og af denne grund aflejret et sted under gel-elektroforesen. Man siger derfor, at der er tale om en mono-klon eller i daglig tale en M-komponent. M-komponenten opdeler man i typen IgG, IgA, IgD, IgE eller IgM, alt efter hvilken tung kæde den består af. M-komponent målinger kan som regel bruges til at følge udviklingen i sygdommen hos den enkelte patient. Hvis sygdommen vokser, og der kommer flere myelomceller, frigives der mere M-komponent til blodet. Omvendt, hvis sygdommen skrumper på en given behandling, vil der frigives en mindre mængde M-komponent til blodet. Immunglobulin er midlertidigt et relativt komplekst molekyle at producere, og det er forskelligt, hvor tilbøjeligt den enkelte kræftcelle er til at producere molekylet. Man kan derfor ikke bruge M-komponentens størrelse til at sammenligne en persons kræft med en anden persons kræft. Faktisk har myelomcellen helt mistet evnen til at producere intakt immunglobulin hos cirka 20% af patienterne.² Langt hovedparten af kræftcellerne hos disse patienter kan dog stadig producere de lette kæder. Det er derfor stadig muligt at finde klonalt protein hos disse patienter ved hjælp af en gel-elektroforese, man skal blot undersøge urinen i stedet, da de lette kæder udskilles der. Man siger, at disse patienter har let-kæde myelomatose. På trods af at de lette kæder udskilles hurtigt med urinen, er der nu kommet en metode, der kan måle de ganske lave koncentrationer, der trods alt findes i blodet. Denne måling kan bruges som supplement til målingen af M-komponent i urinen. Analysen måler dog ikke kun den klonale komponent men også de naturligt forekomne lette kæder. Det, man i stedet udnytter for at kunne vurdere eventuelt klonalitet, er, at kroppen normalt laver cirka lige meget normalt kappa og lambda protein. Der kan naturligt forekomme mere let-kæde protein i blodet, for eksempel ved infektioner, hvor der produceres mere antistof, eller hvis ens nyrer bliver dårligt fungerende, og dermed udskiller de lette kæder langsommere. I disse tilfælde vil forholdet mellem kappa og lambda dog forsat være omkring 1:1. Hvis der derimod er mere let-kæde protein i blodet på grund af en klonal ekspansion af myelomceller, vil denne klon kun producere en type lette kæder, og forholdet mellem kappa og lambda vil derfor blive tiltagende skævt. En sjælden gang mister myelomcellen helt evnen til at producere både intakt immunglobulin og lette kæder. I disse tilfælde har man non-sekretorisk myelomatose. Det kan så være nødvendigt at lave knoglemarvsbiopsier løbende for at holde øje med udviklingen i sygdommen.

Figur 4. Figuren illustrerer tre scenarier for dannelsen af immunglobuliner og
M-komponent, og hvordan de præsenterer sig i en serum-proteinelektroforese (foroven).

Til venstre ses polyklonale plasmaceller, som hver især danner et specifikt immunglobulin (nederste billede). Polyklonaliteten er illustreret ved de forskellige farver af cellerne. Immunglobulinerne lejrer sig i gammaglobulinfraktionen foroven. I protein-elektroforesen findes fra venstre albumin-toppen, α-globuliner, β-globuliner og γ-globuliner. De dannede immunglobuliner er lidt forskellig af størrelse, struktur og elektrisk ladning og lejrer sig derfor typisk i en bred normaltfordelt fraktion.

Til højre ses den typiske situation ved myelomatose. Plasmacellerne (myelomcellerne) er klonale og danner alle et identisk monoklonalt immunglobulin = M-komponent, som lejrer sig samme sted i elektroferesen og danner en synlig top, som ofte er af samme størrelse eller større end albumin-toppen. Bemærk de manglende polyklonale plasmaceller. M-komponenten træder dermed ekstra tydeligt frem på en baggrund uden polyklonale immunglobuliner.

I midten ses en situation med bevarede polyklonale plasmaceller og bevaret normal gammaglobulinfraktion, men hvor der er en mindre M-komponent, som udgøres af den mindre klon af plasmaceller i knoglemarven. Dette er den typiske situation ved MGUS.³
 

Stadier af myelomatose

Man kan godt have en M-komponent i blodet uden, at man nødvendigvis har myelomatose. Dette kan blandt andet ses ved svære inflammatoriske tilstande, herunder infektioner. Ligeledes kan det ses ved andre hæmatologiske cancere for eksempel lymfoplasmacytoid lymfom og kronisk lymfatisk leukæmi. Det ses dog også hos en stor del af den ældre befolkning uden, at de fejler noget. Hvis man har en M-komponent, og yderligere undersøgelser ikke afslører nogen sygdom, kalder man tilstanden MGUS (monoklonal gammopati af ukendt betydning). MGUS er formentligt et meget tidligt trin i udviklingen af myelomatose. Tilstanden udvikles dog på dette tidspunkt meget langsomt, og langt hovedparten af personer med MGUS vil nå at dø af alderdom eller af andre sygdomme, inden tilstanden når at udvikle sig til myelomatose. Risikoen for at tilstanden udvikler sig til myelomatose er cirka 1% per år.⁴ Da der ikke findes nogen helbredelse for myelomatose eller MGUS, holder man på dette stadie derfor blot øje med tilstanden. Hvis man laver en biopsi fra knoglemarven og ser, at den indeholder mere end 10% maligne myelomceller, siger man at MGUS tilstanden har udviklet sig til myelomatose.² Der kan midlertidigt stadig være tale om en fredelig sygdom, man kan leve med i mange år uden, at den giver problemer. Hvis yderlige undersøgelser viser, at sygdommen ingen skade gør på kroppen, kalder man tilstanden smouldering eller sovende myelomatose. Risikoen for, at sygdommen udvikler sig til aktiv myelomatose, er cirka 10 procent pr år de første 5 år.⁴

Figur 5. Den normale plasmacelles maligne transformation.

Hvis dette ikke sker, aftager risikoen for progression gradvist derefter ned til cirka 1 procent pr år.⁴ Når sygdommen begynder at skade kroppen, kalder man det symptomatisk myelomatose (omtales herefter blot som myelomatose). Det er på dette tidspunkt, man vil begynde at behandle sygdommen med kemoterapi. Hvis sygdommen får tid til at udvikle sig videre, kan den blive til plasmacelleleukæmi. Plasmacelleleukæmi opstår, når myelomcellerne begynder at forlade knoglemarven og optræder i store mængder i blodet. Plasmacelleleukæmi er slutstadiet af den normale plasmacelles maligne transformation. Der er på dette stadie tale om en meget aggressiv kræftform med kort middellevetid (figur 5).

Stadieinddeling af myelomatose

Som tidligere omtalt har patientens alder på diagnosetidspunktet afgørende betydning for den forventede restlevetid. Dette skyldes primært, at yngre personer bedre tåler behandlingen med kemoterapi end ældre personer. Ligeledes har yngre patienter som regel mindre co-morbiditet sammenlignet med ældre patienter. Der er mange enkelte faktorer derudover, som kan have negativ indflydelse på overlevelsen, en af de tidligst erkendte er for eksempel nedsat nyrefunktion. Det mest benyttede og bedst undersøgte opdelingssystemer for myelomatose er midlertidigt det Internationale Stadieinddelings System (ISS) (figur 6).² ISS inddeler ved hjælp af kun to blodprøver patienterne i 3 næsten lige store grupper, og ISS har sikker betydning for prognosesen, uanset hvilken behandling der iværksættes. Opdelingen i de tre grupper sker på baggrund af en måling af serum albumin og serum ß2 mikroglobulin. ß2 mikroglobulin afspejler dels tumorbyrden i patienten, dels graden af nyrepåvirkning. ISS stadie systemet er blevet opdateret og tager højde for de oplysninger, man kan få ved at kigge efter bestemte genetiske forandringer hos den enkelte patient. Ligeledes tages der højde for laktatdehydrogenase (LDH) niveauet i blodet. LDH afspejler graden af cellehenfald i den enkelte patient. Den nye stadieinddeling kaldes det Reviderede Internationale Stadieinddelings System (R-ISS) (figur 7).²

Figur 6. Internationalt Staging System (ISS) ved myelomatose.²
S-ß2 mikroglobulin: 3.5 mg/l = 296 nmol/l, 5.5 mg/l = 465 nmol/l S-albumin: 35 g/l =
532 μmol/

Figur 7. Revised International Staging System (R-ISS) ved myelomatose.²
*Høj-risiko cytogenetik ved FISH: t(4;14), t(14;16) eller del17p. Standard risiko: Ingen af disse forandringer påvist. Forhøjet LDH: > øvre normale referencegrænse.